作为在降糖、减肥双领域引发巨大关注的靶点，GLP-1一直热度不减。然而，近期这一靶点却频遭滑铁卢。

辉瑞终止一款口服GLP-1药物开发

【资料图】

6月26日，辉瑞宣布，将停止开发其尚处于临床试验阶段的肥胖症和糖尿病药物Lotiglipron，将把重点放在另一种口服减肥药物Danuglipron上。

来源：辉瑞官网

Lotiglipron是辉瑞开发的一款针对肥胖症和糖尿病的药物，患者每天只需口服一次。但在中期临床研究中，患者出现了转氨酶升高的现象，这意味着肝细胞和肝功能受损。

尽管辉瑞表示，没有患者出现与肝 脏相关的症状或副作用，也没有患者出现肝衰竭或者需要治疗。但是受此消息影响，辉瑞当天股价下跌3.66%。

事实上，Lotiglipron本是作为辉瑞第二代口服GLP-1R激动剂开发的。根据临床试验登记信息，辉瑞开发了两款口服GLP-1R激动剂，分别是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron。其中Lotiglipron的PK有明显改善，半衰期显著延长。第一代的Danuglipron需要每天服药两次，Lotiglipron只需要每天服药一次。

而此次Lotiglipron的“掉链子”，使得辉瑞不得不把重心转移到Danuglipron上。那么，Danuglipron的疗效如何呢？

根据辉瑞此前公布的数据，在Danuglipron治疗2型糖尿病成人患者的随机、双盲、安慰剂对照IIb期临床试验中，结果显示，治疗16周后，与安慰剂相比，80mg BID、120mg BID Danuglipron组受试者糖化血红蛋白（HbA1c）水平分别降低0.96%与 1.18%（与基线相比）；空腹血糖（FPG）水平分别降低25.71%与 31.93%；在体重方面，可显著降低受试者体重2.48%和4.60%（约10磅）。

在另一项IIa期临床研究数据显示，在曾接受过二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，在接受治疗12周后，200mg BID Danuglipron受试者HbA1c水平显著降低1.57%（安慰剂组 0.32%），体重降低5.4kg（安慰剂组0.4kg）。

在减重方面，目前正处于II期临床研究阶段，其IIb期试验将于今年下半年完成。

安全性方面，Danuglipron最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻，多为轻中度。Danuglipron没有出现像Lotiglipron一样肝转氨酶升高的副作用。

从目前临床数据来看，在减重方面，Danuglipron的效果能够媲美诺和诺德的索马鲁肽（30周内平均减重约9.9磅），且起效更快（Danuglipron 16周内可减重约10磅）；但在降低血糖方面，Danuglipron不敌索马鲁肽。

阿斯利康接连放弃两款GLP-1产品

在GLP-1这条赛道上，不得志的还有阿斯利康。今年4月12日，阿斯利康决定终止开发旗下一款中后期GLP-1R/GCGR激动剂Cotadutide（每日1次）。它是由MedImmune自主研发的一款胃泌酸调节素（OXM）类似药物，MedImmune于2007年被阿斯利康收购。

在临床前研究中，Cotadutide在小鼠体内血浆半衰期约为5小时，与诺和诺德的利拉鲁肽相近（约7小时）。而且在与利拉鲁肽的头对头IIb期研究中，Cotadutide也表现出不错的疗效，所有剂量组的减重和降糖效果均不亚于利拉鲁肽组。

但是尽管疗效显著，Cotadutide并没有在降糖和减重方面显示出巨大的临床优势。

同样的，今年6月21日，阿斯利康终止其口服GLP-1R激动剂（GLP-1RA）AZD0186，原因为“临床数据结果优势不达预期，无法展示竞争力”。因此，在对第一阶段数据初步分析后，阿斯利康决定终止AZD0186的临床研究。

可以看出，两款药物的放弃均是由于其临床疗效不会优于竞争对手，这在“高手云集”的GLP-1赛道，很难杀出一条“血路”，因此，阿斯利康选择及时止损。

GLP-1药物研发

一半海水，一半火焰

GLP-1，即胰高血糖素样肽1，是一种主要由肠道L细胞分泌的多肽类 激素。其受体GLP-1R在主要表达在胰岛β细胞、胃、小肠、心脏、肾 脏、肺及大脑等组织，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；还能够延缓胃排空并抑制食欲。因此GLP-1R已成为减重和治疗2型糖尿病的重要靶点。

目前，GLP-1类药物已上市多款。与辉瑞和阿斯利康不同，礼来和诺和诺德作为这一赛道的主要竞争者，两者占据近90%的GLP-1RA市场份额，同时均获得了不菲的销售收入。

已上市GLP-1RA产品

来源：药渡数据

做为全球第二款上市的GLP-1R激动剂，诺和诺德的利拉鲁肽于2017年登顶GLP-1RA销售榜首，当年销售额为35亿美元。而后随着礼来度拉糖肽的上市，利拉鲁肽销量开始下跌。

从2019-2021年，度拉糖肽已经连续五年霸榜GLP-1销量。III期临床研究显示，经过26周治疗之后，度拉糖肽降低HbA1c可达1.73%，血糖达标率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中国患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可达2.3%。

而诺和诺德并未就此罢休。其随后推出的司美格鲁肽是度拉糖肽的强劲对手，除了降血糖外，它还在体重、血压方面表现出明显的代谢获益。诺和诺德还开发出了司美格鲁肽的口服剂型（索马鲁肽），大大提高了患者依从性。2021年，司美格鲁肽减重适应症（商品名Wegovy）获批，使其一度成为GLP-1RA的标杆产品。2022年，司美格鲁肽全年销售额为109亿美元，超过度拉糖肽的74.4亿美元，成为GLP-1RA销售冠军。

不过，2022年，礼来推出了更佳的GLP-1产品——替尔泊肽（Tirzepatide）。这是一款GLP-1R/GIPR双重激动剂。替尔泊肽于2022年Q2上市，用于2型糖尿病的治疗。今年4月份，礼来公布了替尔泊肽治疗肥胖症或超重群体的全球III期临床试验 SURMOUNT-1的关键数据。

结果显示，替尔泊肽（5mg、10mg、15mg）治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15mg）替尔泊肽治疗的亚组平均体重降低 22.5%（约 24公斤），其中63%的受试者体重降低至少20%。

4月底，礼来又公布了替尔泊肽针对肥胖症的III期临床 SURMOUNT-02研究，结果显示，15mg高剂量替尔泊肽在72周实现15.7%的减重效果，即在基线100.7kg的体重下减重15.6kg。

替尔泊肽的减重及降糖效果均优于司美格鲁肽。2023Q1，替尔泊肽斩获5.685亿美元的单季度销售额。分析师预测在2023年完成的商业化年中，替尔泊肽销售额有望超过10亿美元，到2030年底达到175亿美元，潜力十足。

这还不算完，近日礼来携GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂LY3437943（Retatrutide）在NEJM杂志亮相，其II期临床试验结果显示，有83%使用12mg剂量的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。这是迄今为止达成最高减重幅度的药品。

综上，可以看出，GLP-1赛道随着入局者的增多，其竞争门槛也被提的更高。归根结底，这是一场属于实力选手的游戏。前有诺和诺德，后有礼来，还有一众大小药企参与，如果没有超强的实力，入局者很难在这场残酷的竞争中有出路。尤其是近期EMA的一封安全信号警告信提示，GLP-1类药物可能与甲状腺癌的发生有关，这无疑提高了GLP-1RA研发的技术壁垒。目前各大药企都在构筑自己的核心优势，从长效到口服，适应症也从降糖、减重拓展到NASH、神经退行性疾病、心血管疾病等。未来要想避免被淘汰的命运，唯有不断提升自身实力。

参考来源

https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-drops-another-glp-1-after-phase-1-data-busts-market-beating-diabetes-hopes；

https://www.fiercebiotech.com/biotech/mercks-efinopegdutide-bests-ozempic-tease-phase-2-nash-data；

SURMOUNT-1, Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide, the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist；

Jastreboff AM. et al. “Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial” (2023) N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.

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